В 1938 году Сергея призывают в армию. Обучение в Чугуевской военной авиационной школе пилотов завершается перед самой войной, и уже с июля 1941 года Макаров на фронте. Он успешно бьет врага в небе над родной Смоленской областью, над Подмосковьем, на Калининском фронте. За сбитый близ Ржева «Мессершмитт» к сентябрю 1941 года у лейтенанта на кителе появляется первый орден — Красного знамени. Он один из лучших асов своего 108-го истребительного авиаполка, газеты называют его «Бесстрашный сокол», «Крылатый витязь» и «Не знающий страха воздушный боец».
30 ноября 1941 года Сергей Макаров чуть не погиб, совершив вынужденную посадку на оккупированной территории в районе Солнечногорска. Его спас севший рядом однополчанин Сергей Долгушин — еще один будущий Герой Советского Союза и генерал-лейтенант авиации. До конца жизни он считал Макарова лучшим другом.
К началу 1942 года на счету Сергея Макарова 260 боевых вылетов, 35 воздушных боев, 11 сбитых лично самолетов врага и 13 — в группе, а также десятки сожженных на земле орудий и техники противника.
10 февраля 1942 года звено лейтенанта Макарова получило задание прикрывать боевые порядки наших войск в Ржевском районе. Над Воскресенским заметили 18 «мессеров». Завязался бой. Два немецких гиганта были сбиты нашими летчиками. По воспоминаниям участника того боя Александра Семенова, в атаку на третьего пошел Макаров. «Точная очередь — и тот задымил. Посчитав, что стрелок на Ме-110 выведен из строя, Макаров сблизился с вражеским истребителем до 20-30 метров, намереваясь добить его. Но пулеметная очередь хлестнула по кабине, и Макаров был убит». Герою был 21 год.
На момент гибели Сергей Макаров был самым результативным летчиком-истребителем Калининского фронта, считает Александр Кузнецов, исследователь жизни героя и инициатор установки ему мемориальной доски в Бахмутово. Здесь покоятся его останки.
